Melanie nói rằng có lúc fan hâm mộ nhầm cô với nữ diễn viên Meg Ryan, người mà cô ngưỡng mộ. Cô sẽ ký tên Meg Ryan để không làm fan thất vọng. Ryan nói rằng cô cũng gặp tình huống tương tự khi fan tưởng cô là Melanie.
Cô khẳng định rằng đó là tình yêu từ cái nhìn đầu tiên khi cô gặp chồng mình, Antonio Banderas, trên phim Two Much (1995). Anh chạy ra từ căn nhà di động của mình như một cậu bé trường trung học bị ma mơ khi chào đón cô vào ngày đầu tiên của cô trên đoàn phim. Hồi hộp và phấn khích, điều đầu tiên anh hỏi cô là cô bao nhiêu tuổi. Cô mắng rủa, cười, và cuối cùng trả lời rằng cô ấy là 37 tuổi. Họ đã ở bên nhau gần 20 năm. Vào năm 2018 (4 năm sau khi ly hôn), Banderas công khai tuyên bố: "Anh sẽ yêu cô ấy cho đến ngày tôi chết", và Griffith cũng công khai đáp lại: "Tôi sẽ luôn yêu anh và anh sẽ luôn yêu tôi. Chúng tôi đã có 20 năm tuyệt vời bên nhau".
75.000 USD đã bị trừ trực tiếp từ bảo lương của cô ấy trong phim "Working Girl" (1988) khi cô chỉ xuất hiện trên trường quay trong tình trạng say sỉn nặng và không thể phát ngôn một cách rõ ràng. Số tiền này đã được sử dụng để tái quay lại những cảnh trong ngày đó.
Các con gái thực sự của bà, Dakota Johnson và Stella Banderas, xuất hiện trong phim Crazy in Alabama (1999) do chồng bà, Antonio Banderas, đạo diễn. Ngoài ra, em gái cùng mẹ khác cha của bà, Tracy Griffith, cũng có một vai diễn nhỏ trong phim.
Mẹ cô ấy, Tippi Hedren, gần đây đã cho biết rằng búp bê thu nhỏ của Hedren được nhà làm phim Alfred Hitchcock tặng cho Melanie không có ý đồ trêu đùa từ đạo diễn. Ông chỉ muốn tặng cho Melanie một con búp bê đẹp với hình ảnh của mẹ cô, nhưng rồi con búp bê lại được đặt trong một chiếc hộp gỗ. Khi Melanie nhận được món quà, cô hoảng sợ và trở nên thất vọng, ngờ rằng nó thực sự nhắm vào việc đặt mẹ cô trong một quan tài.
Về công việc của cô ấy với James Woods, đó giống như việc mang bầu. Bạn biết đấy, ban đầu là cảm giác vui mừng. Sau đó, bạn mong muốn nó sớm kết thúc. Và sau khi đã hoàn thành, bạn quên đi mọi khó khăn đã trải qua.
Mỗi phụ nữ đều có một chút người mẫu thoát y.
Tôi không sống trong sợ hãi. Tôi sống với sức mạnh. Tôi tin vào nguyên nhân và hậu quả.
Tôi không nghĩ rằng mình xinh đẹp. Khi nhìn vào gương, tôi chỉ thấy chính tôi - và tôi khá quen với việc này.
Antonio là người tốt nhất. Anh ấy có lòng trắc ẩn và khiêm tốn.
