Đã được huấn luyện về vũ đạo và kịch, anh ta bỏ học khi mới 13 tuổi để học âm nhạc và hội họa. Ở tuổi 19, anh trở thành một vũ công phòng trà chuyên nghiệp tại New York, và vào đầu những năm 20 của mình, anh đã biểu diễn trong các vở nhạc kịch, buổi biểu diễn trên sân khấu và ở London, cũng như trong các bộ phim câm. Sự thành công đầu tiên trong sự nghiệp điện ảnh của ông đến vào độ tuổi trung niên với vai ác Waldo Lydecker lịch sự trong bộ phim Laura (1944), và vai Elliott Templeton trong The Razor's Edge (1946) - cả hai bộ phim đều đề cử ông giành giải Oscar. Nhân vật Mr. Belvedere khó tính của ông trong một loạt phim được cho là không khá xa với cái tôi thực sự kiêu căng, mắc cỡ và cảnh giác. Ông không thể rời xa bà mẹ bảo thủ Maybelle, với người mà ông sống cùng cho đến khi bà qua đời ở tuổi 91, sáu năm trước khi ông qua đời. Sự thành công gần đây của bộ phim Titanic (1997) đã gây sự chú ý ngắn hạn khi ông đã xuất hiện cùng Barbara Stanwyck trong phiên bản năm 1953 của câu chuyện. Ông được mai táng tại Abbey of the Psalms, nghĩa trang Hollywood Memorial (hiện được biết đến với tên Hollywood Forever).
Được công nhận là nguồn cảm hứng cho nhân vật Mr. Peabody trên The Bullwinkle Show (1959).
Có một thời gian nghỉ ngơi ở Hollywood vào năm 1935 khi Metro-Goldwyn-Mayer trả Webb một mức lương hàng tuần là 3.000 đô la. Mặc dù xã hội nó cuối cùng trở thành một trải nghiệm dễ chịu, nhưng từ mặt chuyên nghiệp, đó là một thảm họa. Trong mười tám tháng, anh đã bơi, tham dự các bữa tiệc lớn, gặp gỡ tất cả những người quan trọng, nhưng không bao giờ xuất hiện trong một bộ phim điện ảnh. Anh gọi Hollywood là "một đất nghỉ phán quyền".
Giới thiệu bài hát kinh điển của Irving Berlin mang tên Easter Parade trên sân khấu Broadway.
Năm 1892, người mẹ đáng kinh ngạc của ông, Mabelle (1869-1960), chuyển đến New York cùng với "chú Webb yêu quý" của bà, như bà gọi ông trong phần còn lại của cuộc đời bà. Bà đã từ chối trả lời những câu hỏi về cha ông, Jacob Grant Hollenbeck, một người phục vụ vé tàu hỏa, bằng cách nói: "chúng tôi không bao giờ nói về ông ấy. Ông ấy không thích sân khấu". Webb và Maybelle sống chung với nhau cho đến khi bà qua đời ở tuổi 91. Khi Clifton không ngừng than thở đau buồn vì mẹ mất trong suốt hơn một năm, người bạn thân Noël Coward, khi nhớ đến mối quan hệ lâu dài của họ, được cho là đã lẩm bẩm một chút sự khó chịu: "phải khá khó khăn khi mất mẹ ở tuổi 70." Webb không bao giờ hồi phục từ cái chết của mẹ. Ông chỉ tham gia một bộ phim cuối cùng, sau đó ông sống trong sự yếu đuối và cô lập trong suốt phần còn lại của cuộc đời.
Năm 1925, Clifton xuất hiện trên sân khấu trong một tiết mục múa cùng với ngôi sao sân khấu và nữ diễn viên phim câm Mary Hay. Sau đó trong năm đó, khi cô và chồng, ngôi sao điện ảnh Richard Barthelmess quyết định sản xuất và đóng vai chính trong bộ phim của riêng mình New Toys (1925), họ đã chọn Webb để đóng vai phụ. Bộ phim đã thu được thành công về mặt tài chính, nhưng phải mất thêm mười chín năm nữa Webb mới xuất hiện trong một bộ phim đặc trưng khác.
