Sinh ra tại thành phố Chicago, Mladen Sekulovich là con của một người mẹ người Czech và một người cha người Serbia. Ông đã không nói tiếng Anh cho đến khi bước vào mẫu giáo. Sau khi tốt nghiệp trung học tại thị trấn thép Gary, Indiana, Malden làm việc trong công nghiệp này trong ba năm cho đến năm 1934, khi ông cảm thấy chán nản với công việc thủ công đơn điệu. Ông rời bỏ để nhập học tại Trường Đại học Giáo dục Arkansas, sau đó đến Trường Kịch Goodman và không bao giờ nhìn lại quá khứ. Ba năm sau đó, ông đến New York để tìm kiếm danh tiếng.
Malden nhanh chóng tham gia vào Nhóm Nhà hát, một tổ chức của các diễn viên và đạo diễn đang thay đổi diện mạo của sân khấu, nơi ông thu hút sự chú ý của đạo diễn Elia Kazan. Dưới sự chỉ đạo của Kazan, Karl tham gia vào các vở kịch như "All My Sons" của Arthur Miller và "A Streetcar Named Desire" của Tennessee Williams. Trước khi tham gia vào quân ngũ trong Thế chiến II, Malden chỉ tham gia một bộ phim, They Knew What They Wanted (1940), nhưng ông không thực sự khẳng định được sự nghiệp điện ảnh cho đến sau chiến tranh. Malden giành giải Oscar cho Nam diễn viên phụ xuất sắc nhất trong phim A Streetcar Named Desire (1951) và thể hiện tài năng diễn xuất ở những vai như Father Corrigan trong On the Waterfront (1954) và Archie Lee lăng nhục trong Baby Doll (1956).
Ông đã tham gia vào hàng chục bộ phim như Fear Strikes Out (1957), Pollyanna (1960), Birdman of Alcatraz (1962), Gypsy (1962), How the West Was Won (1962), The Cincinnati Kid (1965) và Patton (1970) trong vai Tướng Omar Bradley. Vào đầu những năm 1970, ông xây dựng sự nghiệp truyền hình với hình ảnh mạnh mẽ nhưng trung thực khi đóng vai Thanh tra Mike Stone trong The Streets of San Francisco (1972), đồng diễn với Michael Douglas. Ông cũng trở thành người mẫu quảng cáo cho American Express, vai trò ông nắm giữ trong 21 năm. Năm 1988, ông được bầu làm Chủ tịch Học viện Nghệ thuật và Khoa học Điện ảnh, chức vụ ông giữ trong năm năm. Sau đó, ông đã xuất bản hồi ký mang tựa đề "When Do I Start?: A Memoir", ghi chép cùng con gái Carla của ông.
Malden cũng gây tranh cãi khi đẩy mạnh việc tôn vinh đặc biệt đến Elia Kazan tại Lễ trao giải Oscar 1999. Malden bảo vệ cả Kazan và giải thưởng, lập luận rằng thành tựu nghệ thuật của Kazan vượt trội hơn bất kỳ sự xấu hổ nào gắn liền với việc Kazan tố cáo tên của các người đồng nghiệp trước Ủy ban Thường vụ điều tra các Cộng sản tại Hollywood. Marlon Brando từ chối trao tượng vàng cho Kazan; cuối cùng, Robert De Niro đã trao tặng. Karl Malden qua đời ở tuổi 97 vì lý do tự nhiên tại nhà riêng ở Los Angeles vào ngày 1 tháng 7 năm 2009. Ông được chôn cất tại Nghĩa trang Bảo tàng Kỷ niệm Làng Westwood ở Westwood, California.
Sinh ra với tên Mladen Sekulovich, anh luôn hối tiếc vì để trở thành một diễn viên, anh phải thay đổi tên. Vì anh tự hào về nguồn gốc của mình, khi tham gia đóng phim hoặc trên truyền hình, anh khăng khăng yêu cầu một nhân vật mang tên họ của anh: Trong bộ phim On the Waterfront (1954), nhân vật của Fred Gwynne được đặt tên là "Sekulovich".
Trước khi Michael Douglas làm việc với ông ta, Malden đã kết bạn với cha của Michael từ năm 1940, khi một nam diễn viên mới 23 tuổi, Kirk Douglas, tham gia New York Summer Stock cùng ông ta trước khi Kirk đi nghỉ hè từ trường đại học. Mối quan hệ này dẫn đến vai diễn đồng diễn của con trai Kirk với bạn cùng lớp của Kirk trên phim The Streets of San Francisco (1972). Cha của Michael nói với anh rằng anh sẽ học được rất nhiều từ bạn cùng lớp của cha.
Anh ta không tích luỹ đủ tiền để trả học phí một kỳ học tại Trường Điện Ảnh Goodman, một phân ban nghệ thuật thuộc Viện Nghệ thuật Chicago, mặc dù đã làm việc trong nhà máy thép trong vài năm. Anh ta đã thỏa thuận với giám đốc chương trình, vì vậy, anh ta đã mạo hiểm số tiền ít ỏi mà mình có bằng cách đồng ý rằng nếu anh ấy làm ấn tượng với nhân viên trong kỳ học đầu tiên, anh sẽ được nhận học bổng toàn phần.
Ngày 12 tháng 12 năm 2008, chỉ còn 6 ngày trước kỷ niệm 70 năm ngày cưới của ông, Malden được kết nạp vào Bảng danh vọng tại nhà thờ St. Sava ở San Gabriel, California, nơi Milan Opacich đã tưởng nhớ một người đàn ông tuyệt vời, là một nhà hảo tâm lớn của nhà thờ chính thống Serbian.
Nhận được cả hai đề cử giải Oscar của mình cho những bộ phim cũng có sự tham gia diễn xuất của Marlon Brando.
[trong thời kỳ đầu của anh ấy] Cha tôi là người bán sữa. Vì vậy, tôi đã giao sữa.
Tôi là một người nghiện công việc. Tôi yêu mọi bộ phim mà tôi đã tham gia, kể cả những bộ phim kém chất lượng, mọi loạt phim truyền hình, mọi vở kịch vì tôi thích làm việc. Đó là điều khiến tôi tiếp tục.
Mọi người đã nói với tôi rằng tôi đã đến ngành này vào thời kỳ hoàng kim.
Nhưng khi tôi ở đó, đó chỉ là một thời đại.
Tôi vô cùng phấn khởi vì được vinh danh bởi Hiệp hội diễn viên màn ảnh vì tôi đã ở đó trong một thời gian dài. Hiệp hội diễn viên màn ảnh là một cái tên hào nhoáng cho một liên minh và liên minh này luôn tuyệt vời để làm việc. Đối với các thành viên của liên minh vinh danh tôi là lời khen tốt nhất mà tôi có thể nhận được.
