Từ khi cô ấy xuất hiện trên truyền hình lần đầu tiên ở tuổi 7 trên Pee-wee's Playhouse (1986) và đóng vai người nghiện ma túy Nicky trên Orange Is the New Black (2013), Natasha đã chiến đấu và loại bỏ cơn nghiện heroin. Sau khi tẩy chay, cô ấy phải trải qua phẫu thuật tim mở để khắc phục những tổn thương cô gây ra cho cơ thể trong thời kỳ này.
Bố mẹ cô ấy cùng là người gốc Do Thái Ashkenazi. Ông bà ngoại (bên mẹ), Ella (Netzer) và Morris Buchinger, đều người Hungary gốc và là những người sống sót qua Thế chiến II.
Bài hát "Natasha" của Rufus Wainwright được viết về cô ấy.
Sau khi bỏ học trường Tisch của NYU khi cô 17 tuổi, cô đã mua căn hộ riêng của mình, một căn hộ penthouse có ban công vòng quanh ở khu Gramercy Park, Manhattan, bằng cách sử dụng số tiền học phí của hai kỳ học để trả trước.
Năm 2005, Lyonne được nhập viện tại Trung tâm Y tế Beth Israel ở Manhattan dưới một biệt danh, vì bị nhiễm vi rút viêm gan C, nhiễm trùng tim và xẹp phổi; cô cũng đang điều trị methadone để cai nghiện heroin. Vào cuối năm đó, Lyonne được nhập viện vào một trung tâm điều trị ma túy và rượu.
Cuộc sống của tôi hiện tại rất tập trung vào hiện tại. Và đó là lý do tại sao sân khấu là tất cả mọi thứ.
[Tại New York] Tôi có một tình yêu đích thực với thành phố này. Tôi cảm thấy như khi bạn thăng hoặc khi bạn chìm, thành phố thực sự bảo vệ bạn. Tôi cảm thấy như tôi có trong máu và xương cốt tinh thần của một người New Yorker đến mức tôi gần như có thể tưởng tượng tốt hơn, chẳng hạn như từ bỏ cuộc chiến và không thể đủ khả năng để ở lại thành phố, rồi đến miền Tây, giữ một nơi nhỏ ở đây, và sau đó khi tôi khoảng 80 tuổi, quay trở lại đây, sống ở công viên và đi xem kịch. Trong buổi trưa.
Tôi nghĩ rằng tôi đã làm tốt nếu là một đứa trẻ du mục, một đứa bé trong rạp xiếc. Tôi có thể đã đóng một nhân vật đứa trẻ bị bỏ rơi trên đường phố hoặc người nghèo khốn. Hoặc đơn giản chỉ là một đứa trẻ như vậy. Tôi nhất định thích giải trí và nói những câu đùa, nhưng tôi không biết rằng việc đó có phải là điều tốt để đưa đứa trẻ bạn vào một ngành công nghiệp thực sự từ khi chỉ mới 6 tuổi. Vào thời tôi 16 tuổi, tôi đã trở thành một người mệt mỏi và hoài nghi.
Ý tôi là tôi không có vấn đề nghiện ma túy trong 28 ngày. Tôi đã có một vấn đề nghiện ma túy kéo dài năm năm. Vì "vấn đề ma túy của tôi được công chúng biết đến rất rộng rãi, nhiều năm tôi không thể có công việc... Ý tôi là cuộc sống rất ngắn nhưng cũng rất dài. Tôi không biết có cần phải vội vàng đến thế không. Tôi nghĩ rằng tôi cũng cần một khoảng nghỉ đơn giản là vì tôi, những người tham gia diễn xuất từ khi còn là diễn viên trẻ, đã mệt mỏi. Ý tôi là, tôi đã làm việc từ 6 đến 24 tuổi, gần như không ngừng.
Khi tôi đóng vai một giáo viên yêu mèo trong bộ phim G.B.F. (2013), nếu bạn là người bình thường ở tuổi 34, bạn không đọc kịch bản dành riêng cho trẻ em. Tôi thực sự không cảm thấy cần phải trở lại tuổi teen. Thật kỳ diệu rằng tôi còn sống sót. Tôi đã ổn định trong những năm 30 của mình - tôi nghĩ tôi đang ở giai điệu tốt nhất của mình. Tôi rất vui là đã trưởng thành.
